|
Articolo pubblicato il 17-11-2005
di Dr. Luca D. D'Andrea,
PhD Istituto di Biostrutture e Bioimmagini
CNR
Numero 22 - Anno 2
17 Novembre 2005
|
|
 Nuove molecole che stimolano l'angiogenesi
Una nuova classe di molecole che stimolano l'angiogenesi č stata sviluppata all'Istituto di Biostrutture e Bioimmagini del CNR (Napoli), diretto dal Prof. Carlo Pedone, dal gruppo di ricerca del Dr. D'Andrea, in collaborazione con il gruppo del Prof. Trimarco (Dipartimento Medicina Clinica Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, Universitą di Napoli "Federico II") e con il Prof. R. Fattorusso (Dipartimento di Scienze Ambientali, Seconda Universitą di Napoli). La ricerca, condotta nell'ambito del Centro Regionale di Competenza in Diagnostica e Farmaceutica Molecolari della Regione Campania, č stata recentemente pubblicata dalla rivista americana Proceedings of the National Academy of Sciences USA (D'Andrea et al.; PNAS 2005, 102, 14215).
L'angiogenesi si riferisce al processo di rimodellamento del tessuto vascolare caratterizzato dalla diramazione di un nuovo vaso sanguigno da un vaso preesistente. Essa č particolarmente attiva durante l'embriogenesi mentre durante la vita adulta č quiescente e limitata a particolari fenomeni fisiologici. Diventa, invece, attiva in numerose condizioni patologiche (angiogenesi patologica) come tumori, ischemia cronica, retinopatia proliferativa e artrite reumatoide. Riuscire a modulare l'angiogenesi č particolarmente attraente in quanto permette di curare diverse malattie con elevato impatto sociale ed eventualmente seguirne il decorso in seguito a trattamento farmacologico.
Uno dei principali fattori responsabile dell'angiogenesi č il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF). La funzione biologica del VEGF č mediata dall'interazione con due recettori appartenenti alla famiglia delle tirosin chinasi: il Kinase Domain Receptor (KDR) e Fms-like tirosine kinase (Flt-1). Tali recettori sono localizzati sulla superficie di diversi tipi di cellule endoteliali e sono entrambi costituiti da una regione extracellulare, una di transmembrana e da un dominio chinasico intracellulare.
Il VEGF interagisce con i recettori KDR e Flt-1 inducendone la dimerizzazione e la fosforilazione della regione intracellulare. Il recettore cosģ attivato innesca una cascata di segnali intracellulari che si traduce in un segnale di proliferazione delle cellule endoteliali.
Figura 1
Dettaglio molecolare dell'interazione tra l'elica N-terminale 17-25 del VEGF (Blu) ed il dominio 2 del recettore Flt-1 (giallo).
Diversi fattori sono coinvolti nella regolazione dell'espressione genica del VEGF, tra questi la pressione dell'ossigeno ha il ruolo principale, come dimostrato da studi sia in vitro che in vivo. L'espressione dell'mRNA codificante per il VEGF č, infatti, indotta in maniera rapida e reversibile dall'esposizione a bassa pressione di ossigeno in diversi tipi di cellule sia sane che tumorali. L'aumentato livello di concentrazione del VEGF comporta una sovra espressione anche dei recettori Flt-1e KDR sulle cellule endoteliali.
Sulla base della struttura tridimensionale del VEGF complessato ad uno dei suoi recettori č stata progettata un molecola di natura peptidica che riproduce strutturalmente una delle regioni dell'interfaccia di riconoscimento VEGF-recettore. In particolare, il peptide, progettato mediante un approccio di "structure-based design", mima la regione elicoidale 17-25 presente all'estremitą N-terminale del VEGF (Figura 1). La strategia adottata in fase di progettazione molecolare č consistita nello stabilizzare la conformazione naturale (a-elica) conservando la disposizione tridimensionale dei residui che interagiscono con il recettore.
La caratterizzazione strutturale in soluzione ha evidenziato la presenza di una conformazione elicoidale stabile che riproduce esattamente quella del frammento 17-25 del VEGF. Dati biologici dimostrano che il peptide interagisce ed attiva i recettori del VEGF presenti sulla superficie delle cellule endoteliali ed č capace di modulare la risposta angiogenica mediata dal VEGF.
In particolare, ne potenzia l'attivitą biologica e induce la formazioni di capillari in esperimenti in vitro. Questi risultati suggeriscono che la regione del VEGF riprodotta č di potenziale interesse per applicazioni biomediche.
Le possibili applicazioni di questa molecola o di suoi analoghi sono nel campo diagnostico, per le patologie in cui č presente un iper espressione dei recettori del VEGF; nel trattamento di patologie cardiovascolari e di stati naturali e patologici che beneficiano della rigenerazione o formazione di nuovi vasi sanguigni.
Attualmente una sola molecola con attivitą pro-angiogenica č stata approvata come farmaco per il trattamento delle ulcere del piede diabetico (Regranex). I farmaci che stimolano l'angiogenesi hanno un potenziale di oltre 300 milioni di pazienti nel solo Occidente ed il mercato č stato stimato dover raggiungere nel 2008 i 600 milioni di dollari.
|
Autore: Dr. Luca D. D'Andrea,
PhD
Istituto di Biostrutture e Bioimmagini
CNR
Scarica questo articolo nel tuo computer
 
© 2005 Scienzaonline.com
|
|
|
