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Articolo pubblicato il 17-06-2005
di Angela Giannattasio
Laboratorio di virologia dell'Ospedale Ascalesi di Napoli
Numero 17 - Anno 2
17 Giugno 2005
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 Papillomavirus
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REPLICAZIONE VIRALE
Il genoma si replica in forma episomale, come un plasmide nucleare multicopy. Per integrarsi, il genoma deve linearizzarsi; il punto di rottura è nel gene E2 che regola l'espressione dei geni E6 e E7.
Alla base della replicazione virale sono implicati tre meccanismi:
- Replicazione del plasmide: avviene nelle cellule del livello più basso del derma. Può essere suddiviso in due fasi:
a) amplificazione del DNA virale a 50-400 copie/genoma diploide;
b) mantenimento del numero di copie, che rimane costante per molte generazioni di cellule
- Replicazione vegetativa: avviene in cellule differenziate terminalmente dell'epidermide ed implica un legame tra la differenziazione cellulare e l'espressione virale del gene.
Nelle cellule differenziate terminalmente (o in cellule con crescita arrestata in coltura) il controllo del numero di copie sembra essere perso e il DNA è amplificato ad un numero di copie vastissimo (migliaia per cellula).
- Il virus è espulso dalle cellule dell'epidermide quando queste si squamano ed è trasmesso attraverso contatto diretto (soprattutto le verruche genitali) e contatto indiretto.
Il genoma del papilloma contiene 10 geni di cui 3 a potenziale azione trasformante: geni E5, E6, E7
E1 è il fattore iniziale virale. Si lega ad una regione genomica ricca in A e T codificando per fattori direttamente coinvolti nella replicazione plasmidica.
L'altra proteina indispensabile per la replica è E2, polipeptide con funzione transattivante, capace di legare il DNA nella sequenza di consenso, comune a tutti i Papillomavirus, ACCNGGGT.
NG determina l'affinità del sito di legame nel genoma per la proteina E2, che lega il promotore precoce e diminuisce l'espressione di E6 e E7. La perdita di E2 è il primo stadio di trasformazione neoplastica.
Le regioni E4 e E5 codificano per piccoli peptidi a funzione ancora sconosciuta.
E5 codifica per una proteina di 7 kD, associata alla membrana, che da sola è sufficiente per provocare stabili alterazioni della crescita e della morfologia cellulare.
E5 è il più piccolo prodotto trasformante conosciuto; è portatore di 2 siti attivi:
- di 7 aa
- una regione idrofobica che si lega ad una proteina di membrana.
Questo sito ha forti analogie di sequenza col PDGF, che è un potente fattore di crescita per fibroblasti e cellule epiteliali. E5 interagisce con la catena beta del recettore del PDGF e ne mima permanentemente il segnale di attivazione.
Il gene E6 blocca il differenziamento, mentre il gene E7 immortalizza. I prodotti di questi geni si complessano ai prodotti di 2 anti-oncogeni (P53 e pRb); si associano cioè a proteine che normalmente regolano funzioni cellulari, quali la proliferazione e la differenziazione, e ne bloccano l' azione.
La proteina E6 si lega alla p53, ne accelera la degradazione e blocca l'attività di repressione che la p53 esercita sui promotori di geni inducibili. La p53, in condizioni normali, regola la crescita cellulare e blocca l'azione di molti oncogeni. Il complesso E6/p53, in vitro ha un'azione trasformante.
Il prodotto di E7 si lega al promotore del gene cellulare Rb, che è un regolatore della proliferazione. In vivo la perdita o l'inattivazione di Rb è legata all'insorgenza di retinoblastoma o di tumori renali. In vitro il complesso E7/Rb sregola la proliferazione e favorisce l'immortalizzazione senza causare il blocco della differenziazione.
Sensibilità agli agenti chimico-fisici
Le lesioni da HPV sono trattate con alte temperature (elettrocauterizzazione) e basse temperature (crioterapia), con antimetaboliti (S-fluorouracile), alfa-TNF e podofillina, a cui il patogeno è sensibile.
PATOGENESI
La trasmissione dell’infezione da HPV non è obbligatoriamente sessuale e il virus può essere trasmesso anche per altre vie.
trasmissione sessuale:
Il contagio dell’infezione genitale da HPV, avviene con frammenti di tessuto infetto che penetrano attraverso microabrasioni, verificatesi a seguito del traumatismo durante il rapporto sessuale.
Pertanto, sulla cervice uterina la localizzazione più frequente e’ nella zona di transizione, dove l’epitelio è più fragile e sulla vulva le localizzazioni più frequenti sono la faccia interna delle piccole labbra e il vestibolo, che sono le zone più esposte durante il rapporto sessuale.
L’HPV penetra inizialmente nelle cellule dello strato basale dell’epitelio pavimentoso, esposte a seguito di microtraumi. I virioni perdono il loro involucro proteico e il genoma virale raggiunge il nucleo della cellula, dove si stabilisce in forma episomale.
Per quanto riguarda l’incubazione, si ritiene che il virus si replichi nei nuclei delle cellule dello strato basale, dove più aree contigue di epitelio possono venire colonizzate dalla infezione.
Il processo parte da una fase attiva, in cui si manifesta una proliferazione epiteliale e un accrescimento stromale con asse vascolare. Dall’ infezione latente, si passa così all’ infezione subclinica e quindi all’ infezione clinica, entrambe produttive.
trasmissione per fomiti:
ossia per contagio indiretto, attraverso oggetti inanimati come asciugamani, biancheria intima. Sebbene non si sappia quanto tempo il virus viva fuori dall’organismo, si ritiene che questo tempo sia breve e pertanto una trasmissione per fomiti può essere possibile solo in tempi assai ristretti.
N.B. Un’altra via inequivocavile di trasmissione è quella peri-partum. Va ricordato che è possibile l’autoinoculazione del virus. Questa è dimostrata dalla possibilità di una infezione congiuntivale in donne portatrici di infezione genitale.
Schema della progressione dell’infezione da HPV
RISPOSTA DELL’OSPITE
La prima linea di difesa dell’ospite sono le cellule di Langherans che giocano un ruolo nell’attivazione dei linfociti T. Infatti nell’infezione conclamata da HPV vi è una riduzione delle cellule di Langherans con una deplezione relativa dei linfociti T e una predominanza dei linfociti B.
Sono state dimostrate le seguenti evidenze:
l’infezione da HPV ha una accentuazione durante la gravidanza che ha un periodo di immunodepressione transitoria;
i pazienti con trapianto renale che ricevono terapia immunodepressiva, hanno una più alta frequenza di infezione da HPV genitale;
l’infezione genitale ed anale è più frequente in maschi omosessuali HIV sieropositivi, che in quelli HIV sieronegativi;
l’infezione da HPV è più frequente nelle donne HIV sieropositive o portatrici di AIDS;
la recidività dell’infezione da HPV è altissima in soggetti portatori di AIDS o sieropositivi per HIV.
Quindi l’infezione latente può rimanere tale, può progredire ad infezione subclinica (e questa può regredire in presenza di una buona risposta immunitaria), o può progredire fino all’infezione clinica. Infine sotto l’influenza di cofattori può subire una trasformazione.
ASPETTI CLINICI DELL’INFEZIONE DA HPV
I Papillomavirus umani appartengono alla famiglia dei Papovavirus o Papovaviridae.
Questa è una grande famiglia di virus a DNA costituita da due generi:
- il genere A che comprende i Papillomavirus
- il genere B che comprende il Poliomavirus e l'SV-40.
Sono stati ad oggi identificati 68 tipi di HPV sulla base della cross-ibridizzazione molecolare: un HPV è considerato come un nuovo tipo se il suo DNA ha meno del 50% di omologia con il genoma di un altro tipo già definito.
L’infezione genitale da HPV, viene considerata una malattia sessualmente trasmessa (STD). La sua maggiore incidenza è compresa fra 20 e 40 anni, più frequente in individui con promiscuità sessuale. La relazione causale tra HPV e condiloma, già suggerita da riscontri di particelle virali e dalla evidenziazione in immuno-istochimica di antigeni gruppo PV-specifico (AgPV), è stata confermata da un esperimento di Kreider.
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Autore:Angela Giannattasio
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