Fin qui la teoria è corretta, anche se non incontrastata: fuori da pochi sistemi ben studiati le prove empiriche restano scarse, e diversi ricercatori ne contestano la portata generale. Il problema però nasce prima, nella traduzione popolare, dove «livello ottimale intermedio» diventa «tendenza alla mitezza». Non è la stessa cosa. L’ottimo può essere altissimo. Dipende da un solo parametro, ed è quello che quasi nessuno nomina.
Il parametro è temporale, e si può scrivere come un rapporto: il tempo che serve al patogeno per uccidere, diviso per la durata della finestra contagiosa.
Se il rapporto è vicino a uno o minore di uno, la letalità taglia la trasmissione. Il malato muore, o si alletta, mentre è ancora nel pieno della sua capacità di contagiare. Ogni variante più aggressiva perde contagi rispetto alle concorrenti, e la selezione lavora contro la virulenza. Qui l’intuizione popolare funziona.
Se il rapporto è molto maggiore di uno, non succede niente. Il malato ha già contagiato tutti quelli che doveva contagiare molto prima di stare male. La sua morte è, dal punto di vista del virus, un evento privo di conseguenze. Nessuna pressione selettiva. La letalità è gratuita.

Da questo rapporto discende tutto il resto.
Ebola è l’esempio che tutti citano. Si trasmette per contatto stretto con i fluidi corporei; la carica virale sale mentre il paziente è già prostrato e resta altissima nel cadavere. Chi è contagioso non cammina, e chi non cammina non incontra estranei. Va però detto che l’argomento evolutivo qui è più debole di quanto si creda: l’uomo è un ospite accidentale, il serbatoio è animale, e la selezione sulla virulenza umana è quasi assente. Inoltre l’alta infettività dei cadaveri spinge nella direzione opposta al compromesso.
Soprattutto, «si autolimita» non vuol dire «si spegne da sola in fretta». L’epidemia dell’Africa occidentale iniziata alla fine del 2013 produsse 28.652 casi fra confermati, probabili e sospetti, e 11.325 decessi in dieci paesi. Per la prima volta il virus entrò in capitali densamente popolate: Freetown, Conakry, Monrovia. L’emergenza sanitaria internazionale fu dichiarata nell’agosto 2014 e revocata solo nel marzo 2016. Ci vollero due anni e uno sforzo internazionale enorme. Non si fermò da sola.

L’HIV viene tirato in ballo di continuo per dimostrare che i virus «furbi» non uccidono subito. L’esempio prova il contrario. L’HIV non trattato uccide praticamente tutti: se la regola fosse «i patogeni troppo letali si estinguono», non dovrebbe esistere. Esiste, e ha infettato decine di milioni di persone. La letalità finale non è il vincolo. Il tempo lo è.
Detto questo, l’HIV è anche il caso in cui la teoria del compromesso ha trovato la conferma empirica migliore. Il tratto misurato è la carica virale di plateau, quella stabile durante la fase asintomatica. Varia da persona a persona ed è in parte ereditabile: chi viene contagiato tende ad avere un valore simile a quello di chi lo ha contagiato. Un valore alto rende più contagiosi per singolo rapporto ma accelera la progressione ad AIDS; un valore basso fa il contrario. Un compromesso vero, misurabile.
Christophe Fraser e colleghi calcolarono, in uno studio del 2007 su PNAS, che il valore che massimizza il potenziale complessivo di trasmissione è di circa 4,52 log10 copie per millilitro. Le medie osservate nelle coorti reali erano 4,36 in quella olandese e 4,74 in quella zambiana. Il virus si è assestato attorno al punto che gli conviene. E quel punto è intermedio, non minimo: non converge verso l’innocuità, converge verso il valore che gli rende di più, e quel valore uccide comunque.

C’è di più. Uno studio del 2016 su eLife, basato su una lunga coorte prospettica ugandese, ha documentato una vera attenuazione, con la carica virale di plateau in calo nell’arco di vent’anni. Ma gli stessi autori notano che in Europa è stata ipotizzata la dinamica opposta, con adattamento verso un valore più alto. Stesso virus, due continenti, due direzioni. Se l’attenuazione fosse una legge di natura, questo non potrebbe accadere.
Con le epatiti croniche l’argomento evolutivo si sgretola del tutto. Cirrosi ed epatocarcinoma da virus B o C arrivano dopo venti, trenta, quarant’anni di infezione. A quel punto il portatore ha trasmesso il virus per decenni e ha già avuto figli. Quella patologia è invisibile alla selezione naturale, esattamente come lo sono le malattie che ci colpiscono dopo l’età riproduttiva. Non è un virus che si è addolcito per convenienza: è un virus che presenta il conto quando il conto non ha più alcun effetto sulla sua diffusione.
Poi ci sono i casi che vanno apertamente nella direzione opposta.

Il morbillo circola nella specie umana da almeno un migliaio di anni e non si è ammorbidito di un grammo. Ha un numero di riproduzione di base fra 12 e 18, tra i più alti conosciuti, e resta una causa importante di mortalità infantile dove non si vaccina. Quello che è cambiato non è il virus. Siamo noi.
La rabbia uccide chi sviluppa i sintomi con una letalità che sfiora il cento per cento, e persiste indisturbata nei serbatoi animali da sempre.
La malaria viaggia su una zanzara, e alla zanzara non importa se l’uomo può camminare. Anzi: un malato febbricitante e immobile è più facile da pungere. Nelle infezioni a trasmissione vettoriale la selezione può premiare l’aggressività, non punirla. Vale lo stesso per il colera, che passa dall’acqua contaminata e non ha bisogno di un malato in piedi.
Il caso di scuola citato più spesso a sostegno dell’attenuazione, il virus della mixomatosi introdotto nei conigli australiani nel 1950, merita di essere letto per intero. La letalità iniziale sfiorava il 99,8 per cento. Scese, sì, ma si stabilizzò su gradi intermedi ancora altissimi, in alcune fasi tornò a salire, e in parallelo furono i conigli a evolvere resistenza. Il virus non è diventato innocuo: si è fermato dove gli conveniva fermarsi.

Il caso più istruttivo però non riguarda l’uomo, e va raccontato con attenzione perché viene regolarmente distorto. Il virus della malattia di Marek nei polli è diventato molto più virulento nel corso dei decenni. Nel 2015 il gruppo di Andrew Read alla Penn State, con Venugopal Nair dell’Istituto Pirbright, ne ha dato una spiegazione sperimentale su PLOS Biology. I vaccini usati negli allevamenti sono «imperfetti» o «bucati»: proteggono l’animale dalla malattia ma non impediscono infezione e trasmissione. Nei polli non vaccinati i ceppi più letali uccidono l’ospite prima che possa diffonderli, e si estinguono con lui. Nei polli vaccinati quei ceppi trovano un ospite che sopravvive e continua a eliminare virus. La selezione si capovolge.
È la dimostrazione più pulita che la virulenza può salire invece di scendere. Va però detto subito quello che quello studio non dice, perché in rete gli viene fatto dire il contrario. Gli stessi autori scrivono che quando un vaccino previene la trasmissione, come fa la quasi totalità dei vaccini usati nell’uomo, questa evoluzione verso una maggiore virulenza è bloccata. La preoccupazione di Read riguarda i vaccini veterinari a copertura parziale, non le vaccinazioni pediatriche. E un lavoro successivo dello stesso ambito, del 2020, ha mostrato che perfino un vaccino bucato riduce sensibilmente la carica virale, sia negli animali vaccinati sia in quelli non vaccinati che questi contagiano.
Applichiamo ora il rapporto al SARS-CoV-2. La finestra contagiosa dura circa cinque o sei giorni, concentrata attorno all’esordio dei sintomi, con una quota rilevante di trasmissione che avviene prima che i sintomi compaiano. La morte, quando arriva, arriva a due o tre settimane dall’infezione. Il rapporto è dell’ordine di tre o quattro. Quando il paziente peggiora, il virus ha già cambiato ospite. La letalità non tocca il suo successo riproduttivo: non c’è compromesso da ottimizzare, perché non c’è costo da pagare.
E infatti i dati non mostrano nessuna traiettoria verso la mitezza. Delta fu più severa di Alpha, non meno. Il virus non si è ammorbidito per gradi: ha saltato avanti e indietro.
Omicron è meno grave, questo è vero, e ha davvero un tropismo minore per il polmone profondo. Ma non si è imposta perché era più mite. Si è imposta perché evadeva l’immunità e si replicava meglio nelle alte vie aeree. La minore gravità è un sottoprodotto di quel tropismo, non la causa del suo successo. Se una variante più aggressiva avesse ottenuto lo stesso vantaggio nella trasmissione precoce, si sarebbe affermata ugualmente.
C’è un modo per verificare se il calo della mortalità dipese dall’attenuazione del virus o dall’immunità della popolazione. Serve un luogo colpito da Omicron ma privo di protezione. Hong Kong fornisce esattamente questo, per ragioni tragiche.

Fino all’inizio del 2022 la città aveva contenuto il virus quasi completamente: poco più di duecento morti in due anni, e una popolazione immunologicamente vergine. La copertura vaccinale complessiva era alta, ma non dove serviva: circa il 42 per cento degli over 65 aveva due dosi, e solo il 7 per cento degli over 60 aveva ricevuto un richiamo, appena il 2 per cento fra gli over 80.
Poi arrivò Omicron BA.2. Oltre novemila morti in tre mesi, uno dei tassi pro capite più alti dell’intera pandemia.
I numeri decisivi sono questi. Negli over 80 non vaccinati, la letalità dei casi con Omicron fu del 21,7 per cento, con intervallo di confidenza fra 17,1 e 26,8. Nelle ondate precedenti, con il ceppo ancestrale, era stata del 24,9 per cento, con intervallo fra 20,9 e 29,3. Praticamente sovrapponibile. Gli autori dello studio, pubblicato su Emerging Infectious Diseases, concludono che la severità intrinseca di BA.2 potrebbe non essere molto inferiore a quella del ceppo originale.
Nella stessa ondata, stesso virus, stesse settimane: chi negli over 80 aveva completato il ciclo primario ebbe una letalità stimata dell’11,1 per cento, all’incirca la metà. Su questo dato però serve prudenza, perché i vaccinati in quella fascia d’età erano pochi e l’intervallo di confidenza è molto ampio, da 4,2 a 22,6: preso da solo, quel confronto non basta.
La cifra solida sta altrove. Un rapporto del CDC statunitense sulla stessa epidemia calcolò che il rischio di morte negli over 60 non vaccinati era 21,3 volte quello di chi aveva ricevuto due o tre dosi. La variante era la stessa per tutti. Il vaccino no.

Alla radice del fraintendimento c’è una compressione. Si prende un fenomeno a molte dimensioni e lo si schiaccia su una sola, la «pericolosità». Le dimensioni da tenere separate sono almeno cinque.
La trasmissibilità. Il numero di riproduzione di base è il numero di contagi generati da un caso in una popolazione totalmente suscettibile: un numero teorico, valido solo per popolazione vergine. Quello osservato sul campo dipende anche da immunità e comportamenti. Confonderli è l’errore più frequente nei dibattiti pubblici.
La letalità, per la quale servono due numeri distinti. Il primo è il rapporto fra morti e infetti: quello vero, difficile da stimare, che richiede indagini sierologiche. Il secondo è il rapporto fra morti e casi diagnosticati: facile da calcolare, e sistematicamente gonfiato quando si testa poco. Nel marzo 2020 il secondo valore, in Italia, sfiorava il dieci per cento. Il primo stava sotto l’uno. Non era il virus a essere cambiato. Era il denominatore.
La via di trasmissione. Aerosol, goccioline, oro-fecale, ematica, sessuale, vettoriale, contatto con fluidi. È la dimensione che comanda tutte le altre, perché determina se il patogeno ha bisogno di un ospite in piedi.
La struttura temporale. Incubazione, periodo latente, durata della finestra contagiosa, quota di trasmissione presintomatica, tempo all’esito grave. È la dimensione che quasi nessuno nomina in pubblico, ed è quella decisiva.
La cronicità e il serbatoio. Acuto o cronico, solo umano o zoonotico. Il vaiolo fu eradicato perché non aveva un serbatoio animale. L’influenza non lo sarà mai, perché vive negli uccelli acquatici e nei maiali.
Serve infine una precisazione di lessico, perché in italiano si usano tre parole come se fossero sinonimi. La virulenza è il danno che il patogeno provoca all’ospite. La patogenicità è la capacità di provocare malattia anziché infezione silente. L’aggressività non è un termine tecnico: nel parlato mescola velocità di replicazione, danno ai tessuti e letalità, che sono tre cose separabili. Un virus può replicare velocissimo e fare pochi danni. Uno lento può distruggere un organo in trent’anni.

Nessuna legge naturale ci proteggeva. Il virus non aveva alcun interesse a risparmiarci, perché ci contagiava prima di farci male, e quindi la nostra sorte non lo riguardava.
Lo studio dell’Ufficio europeo dell’Organizzazione mondiale della sanità, pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine, stima che fra il dicembre 2020 e il marzo 2023 la vaccinazione abbia salvato direttamente oltre 1,6 milioni di vite fra gli over 25 della regione europea, con un intervallo fra 1,5 e 1,7 milioni. I decessi registrati furono 2,2 milioni; senza vaccini, secondo il modello, sarebbero stati intorno ai quattro milioni. Il sessanta per cento delle vite salvate cade nel periodo Omicron.
È una stima prodotta da un modello, con le sue assunzioni, e il numero esatto si può discutere. Va anche detto che alla riduzione della mortalità contribuì un terzo fattore, l’immunità accumulata dalle infezioni precedenti, e che Omicron è realmente meno tropica per il polmone profondo. Nessuna di queste cose è in dubbio.
Ma la direzione della causalità sì, quella è chiara. E il modo per stabilirla non è l’intuizione. È guardare cosa succede a chi non era protetto quando il virus era lo stesso per tutti.

Bibliografia
Anderson R.M., May R.M., «Coevolution of hosts and parasites», Parasitology, 85(2):411-426, 1982.
Fraser C., Hollingsworth T.D., Chapman R., de Wolf F., Hanage W.P., «Variation in HIV-1 set-point viral load: epidemiological analysis and an evolutionary hypothesis», PNAS, 104(44):17441-17446, 2007.
Blanquart F., Grabowski M.K., Herbeck J. et al., «A transmission-virulence evolutionary trade-off explains attenuation of HIV-1 in Uganda», eLife, 5:e20492, 2016.
Read A.F., Baigent S.J., Powers C., Kgosana L.B., Blackwell L., Smith L.P., Kennedy D.A., Walkden-Brown S.W., Nair V.K., «Imperfect Vaccination Can Enhance the Transmission of Highly Virulent Pathogens», PLOS Biology, 13(7):e1002198, 27 luglio 2015.
Boots M., «The Need for Evolutionarily Rational Disease Interventions: Vaccination Can Select for Higher Virulence», PLOS Biology, 13(8):e1002236, 2015.
Bailey R.I. et al., «Pathogen transmission from vaccinated hosts can cause dose-dependent reduction in virulence», PLOS Biology, 18(3):e3000619, 2020.
Meslé M.M. et al., «Impact of COVID-19 vaccination programmes in Europe: lives saved and lessons learned», The Lancet Respiratory Medicine, 2024.
«Epidemiology of Infections with SARS-CoV-2 Omicron BA.2 Variant, Hong Kong, January-March 2022», Emerging Infectious Diseases, 28(9), 2022.
«COVID-19 Mortality and Vaccine Coverage — Hong Kong Special Administrative Region, China, January 6-March 21, 2022», MMWR, 2022.
Istituto Superiore di Sanità, EpiCentro, «Epidemia da virus Ebola 2014-2016».

*Board Member, SRSN (Roman Society of Natural Science)
Past Editor-in-Chief Italian Journal of Dermosurgery